ApoC-III高甘油三酯血癥模型

1. 動物模型的構建

• 轉基因小鼠模型：通過轉基因技術過表達人源APOC3基因，構建自發高甘油三酯血癥模型（如B6-hAPOC3-Tg小鼠）。這類模型血漿甘油三酯（TG）水平顯著升高（可達正常值的2-10倍），且伴隨VLDL增多和高密度脂蛋白（HDL）降低。此類模型能穩定模擬人類高甘油三酯血癥的病理特征，適用于機制研究和藥物評價。

• 基因敲除與功能研究：APOC3基因敲除小鼠則表現出TG水平顯著降低，驗證了ApoC-III在TG代謝中的關鍵作用。此外，APOC3功能缺失突變（如R19X）在人類中也被證實與低TG水平和心血管風險降低相關。

2. 病理機制驗證

• ApoC-III的多效性作用：

• 抑制LPL活性：ApoC-III通過競爭性置換LPL激活劑ApoC-II，或直接抑制LPL與TRL結合，減少TG的脂解。

• 阻礙肝臟攝取：ApoC-III干擾TRL殘余物通過低密度脂蛋白受體（LDLR）和LRP1的清除，導致TRL在血液中滯留。

• 促進VLDL分泌：肝臟APOC3過表達會增加VLDL的合成與分泌，進一步升高TG水平。

• 與動脈粥樣硬化的關聯：ApoC-III不僅通過高TG間接促進動脈粥樣硬化，還能直接增強血管炎癥和內皮細胞黏附分子表達，加劇斑塊形成。

3. 藥物治療模型的開發

• 反義寡核苷酸（ASO） ：如Volanesorsen和Olezarsen通過靶向APOC3 mRNA減少其蛋白表達。臨床試驗顯示，Volanesorsen可使嚴重高TG患者（包括家族性乳糜微粒血癥綜合征）的TG水平降低70%以上，而Olezarsen在心血管高風險患者中顯著降低TG（-60.56%）、非HDL-C（-27.49%）并升高HDL-C（+43.92%）。
  

• RNA干擾（RNAi）療法：如ARO-APOC3通過沉默APOC3基因，長效降低TG水平（單劑量后效果持續數月），且對混合型血脂異常和家族性乳糜微粒血癥有效。

4. 臨床與遺傳學證據

• 功能缺失突變的影響：APOC3基因的罕見失活突變（如R19X）使攜帶者TG水平降低40-50%，心血管疾病風險下降40%，驗證了靶向ApoC-III的治療潛力。

• 功能獲得突變的作用：如APOC3 Q38K突變導致TG水平升高32%，進一步支持ApoC-III在代謝調控中的核心地位。

5. 模型的應用與意義

• 藥物評價：轉基因動物模型（如hAPOC3小鼠）被廣泛用于評估ApoC-III抑制劑的療效和安全性。

• 機制研究：通過分離富含ApoC-III的脂蛋白，研究其對泡沫細胞形成、血管平滑肌增殖等動脈粥樣硬化關鍵環節的影響。